诺和「重磅炸弹」年销109亿美元，礼来新药飚入减肥决赛圈｜焦点分析

文 | 雷珍怡 海若镜

编辑 | 海若镜

每逢过节胖三斤，减肥一直是大众热议的话题。2022年，诺和诺德“重磅炸弹”药物司美格鲁肽涨价断货、供不应求，全球销售额高达109亿美元，GLP-1靶点药物在降糖、减肥领域的潜力走红出圈，相关多肽类药物的临床试验进展也牵动市场神经。

2月6日，礼来宣布：其在研的Tirzepatide（替尔泊肽）用于肥胖或超重成人患者的中国III期临床试验，取得积极结果，达到主要终点和所有关键次要终点；总体安全性与先前报道相似。尽管还未揭盲，但III期临床试验的结果意味着，这款降糖药距离在中国获批“减肥”适应症已不会太远，有望在今年过评上市。

作为一款GLP-1（胰高血糖素样肽-1）、GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）双受体激动剂，礼来替尔泊肽2022年4月公布的三期临床数据显示，在肥胖症或超重人群，接受最高剂量（15mg）治疗的患者平均体重降低22.5%（约24公斤），其中63%的受试者体重降低至少20%。

众多Ⅲ期临床研究中，替尔泊肽是第一个将体重平均降低超过20%的在研药物。GLP-1与其他靶点联合、增强减肥效果的潜力，不容小觑。

减肥药热潮下，替尔泊肽VS司美格鲁肽

据诺和诺德最新财报显示，司美格鲁肽2022年销售额达109亿美元，超越度拉糖肽的74.4亿美元，成为首个年销售额破百亿美金的GLP-1药物。

去年开始，司美格鲁肽作为“减肥神药”走红社交媒体，询问“能否开降糖药减肥”的比比皆是，一度导致医院断药。为了优先保障糖尿病患者用药，多家医院要求仅内分泌科医生可对糖尿病人和肥胖症患者开此处方药。

目前，司美格鲁肽在医药电商平台供应量相对充足，但价格水涨船高。在某互联网平台上查询发现，1.5ml剂量的司美格鲁肽售价已涨超700元，同剂量医院原售价478元；3ml剂量的司美格鲁肽的价格约为1100元，同剂量原售价为814元。即便涨价，每周注射一次带来的立竿见影减肥功效，仍吸引众多爱美人士以身试药。

为在FDA获批减重适应症，诺和诺德IIIa期临床曾招募大约4500例超重或肥胖成人患者（BMI≥30或BMI>27且合并一种以上肥胖相关疾病），开展了4项试验，每项试验跟踪时长为68周。数据显示，司美格鲁肽2.4mg剂量治疗治疗68周，可使非糖尿病受试者体重降低15%-18%。2021年6月，司美格鲁肽的肥胖适应症获FDA批准，成为唯一可用于体重管理的长效GLP-1受体激动剂。

2022年8月，司美格鲁肽用于肥胖适应症的中国三期临床试验完成，尽管临床研究结果未详细披露，但其超适应症用药已十分常见。其2021年获批进入中国，2022年诺和泰（司美格鲁肽皮下注射剂商品名）在中国销售额达20.85亿元人民币，可见市场教育速度和接受程度高涨。

时隔半年，肥胖适应症上，礼来潜力新药替尔泊肽的中国三期临床试验也达到主要终点和所有关键次要终点。在礼来替尔泊肽的全球III期临床研究（SURPASS-2）中，头对头与司美格鲁肽的临床效果进行了效果上的比较。

司美格鲁肽VS替尔泊肽临床试验对比，来源：医药笔记

试验结果显示，减重方面，替尔泊肤5mg、10mg和15mg剂量下，相较于基线体重（207磅），替尔泊肽受试者平均减重17磅、21磅和25磅；而司美格鲁肽（1mg）受试者平均减重为13磅。

在与安慰剂组的对比中，招募了2539例BMI≥30或27、至少有一种肥胖并发症的成年受试者，等比例随机使用替尔泊肽5mg、10mg、15mg与安慰剂组。结果显示，72周时，各组体重分别降低了16.1kg、22.2kg、23.6kg，安慰剂组仅下降2.4kg。其中，15mg组减重超过20%的比例为63%。

替尔泊肽作为GLP-1/GIP双靶点受体激动剂，降糖适应症已于2022年5月获得FDA批准在美国上市，减重适应症已进入FDA快速通道审批程序。在中国，这款first-in-class药物的降糖适应症于2022年9月向NMPA递交上市申请，一旦获批进入市场，有望复制司美格鲁肽的盛况，同时缓解司美格鲁肽供应不足的问题。

百亿黄金赛道，上下游药企争先恐后

早在2014年，FDA批准了诺和诺德的利拉鲁肽用于肥胖症治疗，尽管利拉鲁肽需要每天注射用药、依从性受限，但仍显示出了强大的吸金能力，2020年，减肥版利拉鲁肽（Saxenda）销售额已达8.6亿美元，占全球减重药物销售额的相当比例。减重效果更好、且只需一周注射一次的司美格鲁肽上市后，正在“颠覆”减肥市场。

根据弗若斯特沙利文统计，2016-2020年，全球减肥药物市场规模由18亿美元增长至26亿美元；2016-2021年，中国减肥药市场规模将从2.6亿元人民币增长至30亿元，年复合增长率达50.3%。

当前，国内尚未有GLP-1受体激动剂产品获批肥胖适应症，国内临床阶段药物仍以二型糖尿病为主。仿制药方面，由于利拉鲁肽中国专利已到期，国内华东医药、江苏万邦生化、爱美客等布局了利拉鲁肽注射液Saxenda的生物类似药，其中华东医药已提交肥胖适应症的上市申请。

另外，司美格鲁肽的专利保护期至2026年3月，这意味着距离国产仿制药上市还有三年多，但中美华东、重庆派金申报的司美格鲁肽注射液临床试验申请已于2022年获得批准。其中华东医药双线布局利拉鲁肽、司美格鲁肽生物类似药，在减肥药研发领域可谓坚定布局。

在创新药研发方面，除了替尔泊肽、司美格鲁肽超重适应症的临床试验外，国内信达生物、上海仁会、鸿运华宁、恒瑞医药的新药研发较为靠前。

其中，信达生物的GLP-1/GCGR双重激动剂IBI362，已在国内启动超重/肥胖适应症三期临床试验，首例受试者给药已于2022年11月完成。IBI362是信达生物和礼来共同研发的一类新药，肥胖适应症上，国内创新药中研发进展较为靠前。国际上同类减重产品研发序列中，以体型高大的西方高加索人群为主，而IBI362的临床试验将寻找大规模、更加具有中国人群代表性的临床证据。

上海仁会研发的GLP-1受体激动剂贝那鲁肽，是国内糖尿病领域第一个创新药，2017年上市。其治疗肥胖适应症的临床试验，2019年5月即已启动临床III期，2021年6月三期临床434例受试者全部出组。但因半衰期问题，贝那鲁肽需每日三次进行皮下注射，患者顺应性较差。

鸿运华宁的原创肥胖症新药GMA106，2022年11月在澳洲Ib期临床研究完成第一剂量组全部受试者给药；恒瑞医药的诺利糖肽也处于临床二期阶段。

除了下游创新药、生物类似药的研发，司美格鲁肽等GLP-1的火爆，正带动上游肽类原料药和CDMO企业迎来新机遇。司美格鲁肽的原料药生产技术壁垒较高，以往供给也以进口为主；2021年底诺和诺德合作CMO企业的GMP出现问题，一度中断了美国Wegovy的供应，也导致司美格鲁肽的供不应求。

2023年1月，苏州天吉生物、江苏诺泰生物两家药企注册申报的司美格鲁肽原料药，已经获得NMPA受理，一旦获批，将迎来业绩增长新机会。此外，国内药明康德、凯莱英等CDMO企业也布局了一体化多肽合成平台，随着下游新药研发推进、注册上市，也将带动上游肽类原料药和CDMO企业的发展。

超适应症用药，谨遵医嘱

尽管司美格鲁肽等GLP-1受体激动剂的安全性、有效性得到了临床试验的有力验证，但对于很多用药者而言，是“双重”超适应症用药：一方面，当前司美格鲁肽等在国内主要适用于二型糖尿病患者，尚未获批超重/肥胖适应症；再者，相关临床试验多选择BMI≥30或27的肥胖/超重受试者，而不少临床用药者BMI并未进入这一区间，属于健康人群，仅是出于心理上对“瘦”、“美”的追求选择减肥。

在不良反应和禁忌人群方面，司美格鲁肽最常见的胃肠道不良事件报告率高达84.1%，如恶心、腹泻、呕吐和便秘等症状。用药禁忌警告中，包含着“胰腺炎、胆囊问题、低血糖、急性肾损伤、糖尿病视网膜病变、心率加快和自杀行为”，以及“有甲状腺C细胞肿瘤风险”的黑框警告。

另外，对于体重反弹问题，与其它降压药、降糖药一样，司美格鲁肽等停止用药后，原本的抑制机制便不复存在，食欲会逐步恢复，体重也可能反弹。信达生物临床开发副总裁钱镭讲到，“从我看到的文献来看，（体重）是朝着基线走，但没有观察到会超过基线。可能半年到一年会恢复到原基线，当然这也取决于用药后减肥的程度，如果减了15-20%，那不太容易回到基线；如果只减了5%，可能就很容易恢复。”

临床医生出身的钱镭，也从医学视角分享道，人变瘦后，下丘脑体重调节中枢可能会呈现再平衡，体内肠道菌群也会发生一定变化；（减肥后）配合饮食运动、生活环境改善，让机体转换至新环境中，就比较有希望保持体重。

尽管多肽药物GLP-1相对安全，但司美格鲁肽等均为处方药、且减肥属于超适应症用药，最为稳妥的方式仍是经由医生问诊检查，判断是否适合用药、使用剂量和用药爬坡方式等。