仁会生物贝那鲁肽注射液获批新适应症

7 月 27 日，根据国家药品监督管理局（NMPA）医疗器械批准证明文件送达信息显示，仁会生物的贝那鲁肽注射液获批新适应症。

据仁会生物官网消息，本次获批适应症为超重/肥胖，适用于BMI ≥ 28kg/m² 者，或 BMI ≥ 24kg/m²伴随至少一种体重相关合并症（如高血糖、高血压、血脂异常、脂肪肝、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等），规格为 4.2mg（）（2.1ml）/支。

图源：国家药监局官网截图

至此，首款获批的国产原研「减肥针」正式诞生。

首个原研新药，此前获批的利拉鲁肽为生物类似药

7 月初，同属持续火爆的 GLP-1 类药物，中美华东的利拉鲁肽注射液刚刚斩获了「减肥针」在国内的首个上市许可。利拉鲁肽原研方为丹麦药企诺和诺德，2020 年后各项专利陆续到期，首款获批「减肥针」就是其生物类似药。

而紧随其后刚刚获批的贝那鲁肽则为 1 类新药，是仁会生物的原研产品。

GLP-1 是一种肠促胰素，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌、降低血糖，同时能延缓胃排空从而抑制食欲。

诺和诺德开发的利拉鲁肽最早于 2009 年在欧盟作为 2 型糖尿病药物上市。2014 年 12 月，美国 FDA 批准其「超重或肥胖」的新适应症，开辟了 GLP-1 类药物用于超重、肥胖治疗的先河。

与利拉鲁肽、司美格鲁肽等主流的 GLP-1 受体激动剂类药物有所不同，贝那鲁肽与人 GLP-1 氨基酸序列相同，通过基因工程串联表达技术制备[1]。

贝那鲁肽Ⅲ 期临床试验于 2019 年申报获批，为国家科技重大专项 09 专项（重大新药创制科技重大专项），是中国首个减重领域的注册临床试验，也是全球首个全人源 GLP-1 类药物的减重临床试验[2]。

入组的 434 名受试者，BMI ≥ 28kg/m²，或BMI ≥ 24kg/m² 并伴有以下至少一种表现：食欲旺盛， 餐前饥饿难忍，每餐进食量较多；合并高血糖、高血压、血脂异常、脂肪肝中的一种或几种；合并负重关节疼痛；肥胖引起呼吸困难或有阻塞性睡眠呼吸暂停综合征。

采用规格 2.1ml:4.2mg（）的贝那鲁肽皮下注射；一天三次（TID），起始剂量为 0.06mg TID，逐步调整达目标剂量 0.2mg TID。

试验主要终点设置为 16 周时治疗组和安慰剂组体重相对基线平均下降百分比差值，以及体重至少降低 5%的比例的比较。[3]

主要终点和次要终点指标 图源：参考资料 3

2021 年 10 月 26 日，该 Ⅲ 期临床试验通过国家卫生健康委医药卫生科技发展研究中心综合绩效评价，未公布结果的具体数据[2]。

真实世界研究：3 个月减重 12.9%

贝那鲁肽 2017 年作为 2 型糖尿病治疗药物上市后，在减重方面有一项真实世界研究发表于 &。虽然回顾性、观察性研究，在循证医学体系中证据级别较低，但可以一窥其在真实诊疗环境中减重的实际疗效[4,5]。

这项研究纳入来自中国两家中心的 314 例 2 型糖尿病患者，平均体重 77.94kg，BMI 均值为 27.95kg/m²。

患者在常规诊疗环境中接受治疗，215 例给予贝那鲁肽单药，96 例给予贝那鲁肽联合甘精胰岛素，3 例在上述两种方案基础上联用二甲双胍。1～2周剂量滴定期后，超三分之二的患者贝那鲁肽日剂量 ≥ 0.3mg，约二分之一的患者贝那鲁肽日剂量 ≥ 0.48mg。

在减重方面的结果显示，贝那鲁肽治疗前后平均体重下降 10.05kg，平均体重下降百分比 12.90%，较基线体重降低超 5% 和 10% 的患者分别达 84.96%、72.18%。

贝那鲁肽回顾性研究减重数据 图源：参考资料 5

目前国内获批减重的 GLP-1 类药物只有利拉鲁肽和贝那鲁肽。

利拉鲁肽3 项 Ⅲ 期临床试验显示，较基线体重降低 5% 和 10% 的患者比例分别为 60% 和三分之一[6]。

其中，最大样本（纳入 3731 例患者）的一项为期 56 周，对象为年龄 ≥ 18 岁、无糖尿病、BMI ≥ 30kg/m²（或 BMI ≥ 27kg/m² 合并血脂异常或高血压等肥胖并发症）的患者，剂量3mg/天，同时接受生活方式干预[7]。

利拉鲁肽减重数据 图源：参考资料 7

半衰期短需每天 3 针，或新增「皮下泵」给药方式

利拉鲁肽与贝那鲁肽均为短效制剂，利拉鲁肽半衰期 12～14 小时，1 天 1 针；贝那鲁肽半衰期仅 15 分钟，1 天需打 3 针，即类似胰岛素的「随餐给药」。

据仁会生物官网介绍，贝那鲁肽「随餐给药，模拟天然 GLP-1 分泌模式，更加符合正常人的生理节律」；「起效迅速、半衰期短，用药后快速代谢，不在体内累积或长时间停留，腹胀、恶心等常见不良反应持续时间更短、程度更轻」。[8]

但另一方面，肥胖需要长期管理、停药后容易反弹，频繁用药的依从性问题也将影响药物选择和实际效果。从原型 GLP-1 到 GLP-1 受体激动剂药代动力学特征不断改进，半衰期从天然激素约2～3 分钟，发展为每天两次（艾塞那肽 BID）、每天一次（利拉鲁肽、利西那肽），甚至每周一次（艾赛那肽 ER、阿必鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽）[9]。

从目前一片红海、火爆全球的 GLP-1 类药物的研发风向来看，更长半衰期、无创（口服）的给药方式，似是更为主流的发展方向。

GLP-1 类药物发展图源：参考资料 9

最火「减肥针」司美格鲁肽注射液，维持剂量为 2.4mg，每周 1 次，根据 Ⅲb 期临床试验结果 68 周减重率为 15.8% [10]。司美格鲁肽研发的口服制剂也已发布了用于减重的 Ⅲ期临床试验结果，常规剂量为 14mg，每天 1 次[11]。

今年 6 月，礼来的创下快速减重纪录（48 周最高24.2%）[12]。而短短 1 月后，礼来于 7 月 27 日再次披露，另一款在研新药替尔泊肽，84 周减重率达 26.6%[13]。

礼来的这两款可媲美减重手术的新药，与司美格鲁肽同为周制剂。而安进在研的双特异性抗体多肽偶联物 则更长效，每月只需给药 1 次[14]。

贝那鲁肽作为糖尿病治疗药物上市后一直是仁会生物的核心产品，已被纳入国家医保，但销售情况似乎并不如预期。根据仁会生物官网已公开的年报，2017 年到 2019 年销售金额分别为 1360.71 万元、2681.69 万元和 5588.08 万元[15]。

反观彼时已拥有现象级产品司美格鲁肽的诺和诺德，2019 年中国区收入 125.10 亿丹麦克朗（约 128.97 亿元），占糖尿病市场的 27.4%；GLP-1 业务收入是8.98 亿丹麦克朗（约 9.26 亿元），占 GLP-1 市场的 92.8%[16]。

针对人内源性 GLP-1 半衰期短的问题，仁会生物曾借鉴胰岛素泵做出了尝试[17]。

腹部胰岛素泵，输液器置于皮肤图源：视觉中国

「借鉴速效胰岛素的皮下泵给药方式，采用人工智能控制的药物输入泵装置，可以方便连续给药，更好地发挥贝那鲁肽的临床价值。」在 Ⅲ 期临床试验后期，仁会生物补充申请了泵给药方式，于 2021 年 6 月 3 日获批准。[17]

国内减肥市场规模正高速增长，从 2016 年不到 3 亿元，增长到 2020 年的 19 亿元，复合年增长率 64.6%。预计到 2025 年这一数字将达到 87 亿元，并将保持高速增长至 2030 年达149 亿元。[18]

高减重率、安全、长效、无创，「减肥药」研发发展趋势将愈加明朗，百亿国内市场竞争方兴，谁又会真正切中市场需求，成为下一个赢家？

致谢：本文经天津医科大学总医院内分泌代谢科 主治医师 李汇专业审核

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