美国历史上第一例减肥药2,4-二

肥胖症是一种复杂的系统性疾病，病因是在多因素 (包括遗传、环境、缺乏锻炼和饮食不节等) 作用下，体内脂肪过多累积或异常分布，导致身体质量增加的慢性代谢性疾病。最常见的肥胖是多因素的，包括饮食方式、身体活动、睡眠模式、药物，以及遗传、表观遗传和环境决定因素。而单基因肥胖综合征非常罕见，仅占所有肥胖病例的5%。

研究表明，肥胖症会促进2型糖尿病和心血管代谢疾病等的发生，并增加了因食道、结肠和直肠、肝脏、胆囊、胰腺和肾脏癌症而死亡的风险。

WHO报道，截止2021年全球范围内约40%的成年人超重或肥胖。我国的《中国居民营养与慢性病状况报告(2020年) 》显示，我国已有超过50%的成年人和近20%的学龄儿童超重或肥胖。肥胖症已经成为危害全球健康的重大公共卫生问题。

来源于，DOI: 10.1016/S0140-6736(11)60814-3

据预计，抗肥胖药物的市场将迅速增长，到2030年将达到300-500亿美元，甚至有分析师甚至预测，将出现一个1000多亿美元的全球肥胖症市场。

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那些曾经辉煌，如今退出市场的减肥药

人类历史上早期获批的一些抗肥胖药物，并无相关临床减肥数据。大量药物在市场上广泛使用后，由于严重的不良反应，例如心脑血管事件、自杀、滥用和依赖的风险以及癌症等退出市场。

美国历史上第一例减肥药2,4-二硝基苯酚(DNP)，1933年，斯坦福大学的 和 首先发现了DNP 对人体代谢的作用并证明 DNP能够减肥，其作用机制为线粒体解偶联剂。但据报道，服用过量的 DNP 的死亡时间平均是14小时，FDA为它标上了“极度危险，不适合人类食用”的标签被禁用。

甲基苯丙胺()是1947年由雅培公司( )开发的第一代减肥药，是一种强效的中枢神经系统兴奋剂。现在被归类为第一类精神药品，是冰毒的有效成分。甲基苯丙胺能够抑制食欲并增加代谢，作为一种减肥药使用超过30年。1979年，禁止了甲基苯丙胺作为非处方药物用于减肥目的。而特定情况下，如治疗注意力不足多动障碍（ADHD）或极少数其他严重疾病的情况下由医生处方使用。

苯丙醇胺()是1960年由 医疗开发的一种中枢神经系统兴奋剂，曾被用作减肥药物减肥药。苯丙醇胺已被证明与一些严重的副作用相关，包括心血管问题和中枢神经系统的不良反应。这些风险导致许多国家禁止了苯丙醇胺作为减肥药的使用。

彩虹丸( pills) 是上世纪60年代初由FDA批准的一种减肥药物组合，由苯妥英（）、安非他命（）和二甲安非他命（）等药物组成。据报道，1967年有6名俄勒冈的女性服用彩虹丸剂而死亡，此后该药物被禁止用于减肥。

芬氟拉明 () 是在1973年获得FDA批准用于治疗肥胖症的药物。它作为单药物疗法或与另一种药物称为（非那非明）联合使用，组成了著名的药物组合"Fen-Phen"。（左芬氟拉明）是的一种异构体，也被FDA批准用于减肥目的。研究表明， 相比于安慰剂能获得较差的体重减轻效果 (5.4% vs 2.8%)，但由于与心脏瓣膜病和肺动脉高压症的严重副作用相关，和在1997年被FDA撤销了批准。

西布曲明 () 是雅培公司于1997年获得FDA批准用于治疗肥胖症的药物。研究显示，相比于安慰剂能获得较差的体重减轻效果 (1.7% vs +0.7%)，但由于其在非致命性心肌梗死和中风方面的副作用，在2010年被FDA撤销了批准。

利莫那班 () 是赛诺菲于2006年获得FDA批准用于治疗肥胖症的药物。大麻素系统与食欲和代谢调节密切相关，是一种选择性的大麻素受体1型（CB1）拮抗剂，它作用于大脑中的CB1受体，抑制大麻素系统的活动。研究表明，相比于安慰剂能获得较好的体重减轻效果 (6.4% vs 1.6%)，但因为临床试验和实际使用中发现了与相关的严重精神和心理健康问题，包括抑郁、焦虑和自杀风险增加。被EU批准用于肥胖治疗不久后，被撤回使用许可。

洛卡塞林 () 是Arena 制药公司于2012年获得FDA批准用于治疗肥胖症的药物。是一种选择性的5-羟色胺2C受体激动剂，它通过作用于大脑中的5-羟色胺2C受体，来抑制食欲。这种作用可以减少食物摄入量，增加饱腹感。值得一提的是，尽管使用后达到较好的肥胖治疗效果，停药后病人体重呈现回升反弹趋势。由于后续研究发现，与使用相关较严重副反应，如心血管安全问题和癌症风险的增加，FDA于2020年宣布撤销了的市场许可。

来源于，DOI: 10.1056/

目前，仍然有少量几个市场占有率并不高的减肥药物，共同特点都是由上世纪90年代以前获批，目前已处于接近或被不同国家淘汰的状态。例如，二乙基丙酮 () 是一种EU批准的减肥药物，其具有的潜在的副作用和安全性问题，包括高血压、心脏问题、睡眠障碍等。又如，瑞士制药公司Ciba-Geigy (现在的诺华制药) 开发的于1956年获批的，许多国家已被禁止使用，因为滥用潜力和严重的副作用。另外，去伪麻黄碱 (Nor-) 和非那敏 () 也曾被批准用于短期减肥。

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主流的减肥药选择，临床数据谁最强？

3月22日，《柳叶刀》旗下杂志在线发表哈佛大学医学院团队的评论文章，肥胖症的药物治疗：现有药物和正在研究的药物的最新情况 ( of : an on the and drugs under )，对已经目前已经获批的主流减肥药物和正在进行临床试验的候选减肥药物进行了对比研究。

来源于DOI: 10.1016/j..2023.

奥利司他 () 是由罗氏公司于1999年获得FDA批准用于治疗肥胖症的药物，也是2023年以前中国国家药品监督管理局（NMPA）批准的唯一一款减肥药物。作为一款胰腺脂肪酶抑制剂，通过作用于肠道中的脂肪酶，阻断脂肪的消化和吸收。通过减少脂肪的吸收，可以减少体内的能量摄入。据报道，相比于安慰剂能获得较好的体重减轻效果 (10.2% vs 6.1%)，其潜在的副作用和安全性问题，包括脂溢性便秘、腹胀、脂溢性肠综合症等。

（据报道，7月4日晚，中美华东制药有限公司收到NMPA核准签发的《药品注册证书》，利拉鲁肽注射液（商品名：利鲁平）肥胖或超重适应症的上市许可申请已获得批准，成为中国市场第二款减肥药物。）

芬特明/ 托吡酯组合缓释剂( / ) 是美国加州的Vivus 公司于2012年获得FDA批准用于治疗肥胖症的组合药物。据悉，通过刺激中枢神经系统中的去甲肾上腺素的释放，减少食欲；而可能通过影响神经递质的活动，包括GABA和谷氨酸，减少食欲。 / 相比于安慰剂能获得较好的体重减轻效果 (8.6% vs 1.2%)，其潜在的副作用，包括包括头晕、注意力和记忆力减退、心率增快等等。

FDA批准的抗肥胖药物的临床3期和扩展试验中报告的平均体重变化百分比(%)，来源于DOI: 10.1016/j..2023.

纳曲酮缓释( SR)/丁螺酮缓释( SR) 是由制药公司开发并于2014年被FDA批准用于减肥的组合药物。 据析，和通过作用于中枢神经系统中的多巴胺和去甲肾上腺素等神经递质，减少食欲和食物摄入量。临床研究中，和的组合相比于安慰剂能获得较好的体重减轻效果 (6.1% vs 1.3%)，其潜在的副作用，包括恶心、失眠、头痛等。

利拉鲁肽 () 是诺和诺德公司开发并于2014年被FDA批准用于减肥的多肽类药物。是一种GLP-1受体激动剂，它模拟胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的作用。GLP-1是一种肠道激素，可以增加饱腹感，减少食欲，并具有延缓胃的排空速度和增加胰岛素的分泌的效果。最初是用于治疗2型糖尿病的药物，随后在临床研究中被发现在减肥方面也有一定的效果，相比于安慰剂能获得较好的体重减轻效果(8% vs 2.6%)，其潜在的副作用，包括恶心、呕吐、腹泻等。

赛美拉肽 () 是制药公司开发并于2020年被FDA批准用于罕见的遗传性肥胖症，Pro-（POMC）或瘦素受体（LEPR）缺乏症。 是一种选择性的黑皮质素4受体 (MC4R) 激动剂，其作用机制涉及调节饱腹感和能量平衡的神经途径。

索马鲁肽 () 也是由诺和诺德公司开发并于2021年被FDA批准用于减肥的多肽类药物。与的作用机制类似，都是模拟胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的作用，作为选择性的GLP-1受体激动剂。和在化学结构上略有不同，这些结构差异会导致它们在药效、代谢和药代动力学方面有一些差异。的半衰期较长，约为1周，而的半衰期为13小时。通常以较少的剂量一周注射一次，而通常以每天一次的剂量使用。 药效方面，相比于安慰剂能获得良好的体重减轻效果 (14.8% vs 2.4%)，其潜在的副作用与相似。

值得一提的是，由礼来公司开发的替尔泊肽() 的肥胖治疗上市许可处于由FDA审批阶段。 属于GLP-1和GIP受体的双重激动剂，它的作用机制类似于其他GLP-1受体激动剂，包括增加饱腹感、抑制食欲、延缓胃排空、促进胰岛素分泌等，有助于控制血糖和体重。临床数据表明， 具有超越现有获批药物的临床治疗效果，不同剂量的药物干预相比于安慰剂能获得超过15%的体重减轻效果(15-20.9% vs 3.1%)。

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减重之外，次要指标对比

对肥胖治疗药物开发而言，除去主要的临床指标体重变化趋势外，大量的临床实验也评估一系列的次级指标，包括，血糖参数、血压、脂肪肝、睡眠呼吸暂停、心血管结果和精神疾病等。

HbA1c通常用于评估血糖控制的良好程度。减肥药物的主要目标是帮助患者减轻体重，改善体重相关的健康指标，如体重、体脂百分比、腰围等。因此，在评估减肥药物的效果时，这些体重相关指标通常被视为次要的评价标准。

高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）通常被视为评估减肥药物效果的次要标准。这是因为体重的改善也可以对血脂水平产生影响。减肥和体重管理可以帮助改善血脂水平，包括提高HDL-C水平和降低LDL-C水平，从而改善血脂谱。 HDL-C被称为“好胆固醇”，其水平的升高与心血管健康相关联。提高HDL-C水平可以有益于心血管健康。 LDL-C被称为“坏胆固醇”，其水平的降低与心血管疾病风险的降低相关。降低LDL-C水平可以有助于降低心血管疾病的风险。

舒张压 (DBP) 和收缩压 (SBP)通常被视为评价减肥药物效果的次要标准之一。舒张压是血液在心脏舒张期时对血管壁的压力，收缩压是血液在心脏收缩期时对血管壁的压力。因为体重的改善和减肥也可以对血压产生积极影响。减轻体重和改善体重相关指标可以有助于降低血压水平，特别是对于肥胖者或患有高血压的人群。

整体而言，和在多个临床指标评估中，包括糖化血红蛋白、脂质、舒张压/收缩压等，均好于同类型的其他抗肥胖药物。

来源于DOI: 10.1016/j..2023.

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抗肥胖药物的全球竞争，即将白热化

在前几期的文章中，我们讨论到了以诺和诺德和礼来为代表的跨国药企，正在引领全球的抗肥胖药物市场竞争升温。

以诺和诺德的为例，的皮下制剂一方面已经证明自己相比于市场上的部分GLP-1受体激动剂就有更好的肥胖治疗效果。

来源于DOI: 10.1177/27320

另一方面诺和诺德也正在进行一系列的临床3期研究，以期将适应症拓展到更多特殊状况的肥胖患者，例如肥胖和心力衰竭、肥胖和膝关节骨关节炎、肥胖和心血管疾病等。

以礼来公司为例的挑战者已经将肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝为代表的代谢性疾病作为公司最重要的战场(一文读懂Lilly的代谢综合征计划:2型 糖尿病｜肥胖｜NASH 等代谢综合征//礼来公布三重激动剂临床数据，GLP-1R 激动剂竞争白热化！)。礼来正在开发的双重激动剂、三重激动剂等以期从机制上的创新能够带来更好的临床效果。

来源于,

大量的追随者正在奋起直追，希望从肥胖及相关的心血管代谢领域的复兴中分一杯羹 (重磅解读：IQVIA 发布全球肥胖浪潮下心血管代谢创新药的复兴)。一部分新的GLP-1受体激动剂正在针对肥胖症患者进行2期试验，如XW003与利拉鲁肽相比；, , 和 与安慰剂相比等。一些双重激动剂，如 GLP-1受体/胰高血糖素受体或GIP受体/GLP-1受体激动剂，BI-、 IBI-362、CT-868、GMA-106和CT-388等都正处于临床研究阶段。

来源于DOI: 10.1016/j..2023.