深圳湾实验室王立铭：改良高蛋白饮食的核心

点评 | 傅玉（新加坡科技研究局）、沈伟（上海科技大学）

肥胖已经成为世界性的健康难题，且増势迅猛，肥胖的防治每年消耗了大量的医疗资源。对于个体，肥胖除了引发二型糖尿病等代谢疾病，还会带来自卑等心理问题。因此，减肥势在必行，是当下医疗领域亟待解决的重点难题。

脂肪的过度或异位积累导致肥胖，减脂手术是临床上唯一疗效显著的治疗方法，但仅适用于重度肥胖患者。能量的摄入大于消耗是肥胖的成因，一系列靶向中枢神经系统抑制进食，或靶向脂肪组织促进脂肪降解的药物给肥胖的治疗带来希望，但同时引起的焦虑等精神障碍或心血管疾病极大限制了这类药物的使用。目前最安全实用的减肥方法还是“管住嘴，迈开腿”，仅凭借个人意志的减肥方法难以长期坚持，极易反弹，过度节食还会引起营养不良和进食障碍，因此寻求有效安全的减肥方法具有重要的现实意义和理论价值。

高蛋白饮食在多个物种中均有较好的减脂功效，相对于节食，高蛋白饮食可避免营养不良的副作用，且减脂效果能够维持较长时间，缺点是大量氨基酸代谢物的产生会加重肾脏负担，引发新的健康问题。改良高蛋白饮食的核心在于深入理解其中哪些组分是如何发挥减重作用的，并有针对性的进行优化。

2023年4月13日，深圳湾实验室王立铭课题组和重庆大学黄锐课题组合作在Cell 杂志发表文章 body fat loss via in and Mouse，该研究在高蛋白食物中鉴定了减脂营养素——半胱氨酸并阐明了其作用机制。

研究者们在果蝇中发现，进食高蛋白食物后，进食行为受到显著抑制，说明能量摄入减少。同时分解代谢增强，说明能量消耗增加，证实高蛋白食物使能量平衡向减脂方向移动。通过对20种氨基酸的筛选，他们鉴定出半胱氨酸是发挥减脂功效的关键氨基酸，对机体脂肪的调节具有剂量依赖性效应。

利用高通量测序，他们发现半胱氨酸饮食极大改变了果蝇的神经肽-受体通路和代谢通路，还进一步阐明神经肽（FMRFa）通路介导了脂肪代谢和进食行为的神经调控。FMRFa神经元分布在果蝇的中央脑和 nerve cord（VNC），这些神经元可以直接感知半胱氨酸而被激活释放FMRFa。其中有两个胞体定位在中央脑的进食中枢 zone (SEZ)，在此区域它们与甜味感知神经元Gr5a存在突触连接，借此抑制Gr5a神经元的活性，从而降低了果蝇对甜味的敏感性和进食行为；定位于VNC的胞体与外周组织存在广泛的联系，是调控脂肪代谢的FMRFa的主要来源。FMRFa与脂肪细胞表面的受体结合，激活了胞内PKA信号通路和下游脂解酶，最终引起了脂质降解。

在小鼠的研究中，半胱氨酸饮食显著减轻了体重，降低了内脏脂肪的含量，这些效应是通过分泌神经肽NPFF(与FMRFa同属肽家族成员)实现的。值得注意的是，半胱氨酸饮食或者注射NPFF还明显改善了高脂饲养小鼠的胰岛素抵抗水平，说明利用半胱氨酸减肥对代谢病的治疗具有积极作用。同时，行为学监测显示，这些处理并没有引起睡眠和活动性异常，提示是一种潜在安全的减脂方式。

总而言之，这项研究同时在果蝇和小鼠系统中鉴定了并揭示了半胱氨酸减脂的神经环路机制和底层分子机制。丰富了饮食营养的神经感知机理以及脑-体器官互作的代谢调控机理。可以帮助我们避免高蛋白减脂带来的潜在危害，引发我们对如何“吃”出健康的生物学问题进行深入思考和进一步探索。

这项研究主要由深圳湾实验室副研究员宋婷婷博士、研究助理秦武洒和重庆大学研究生赖泽亮、李昊宇、李代涵共同完成。深圳湾实验室分子生理所副所长、资深研究员王立铭教授和重庆大学医学院黄锐教授共同负责了该项目的指导工作。王立铭教授课题组致力于代谢调控的神经生物学机理研究，欢迎对该领域研究感兴趣的本科生、研究生应聘研究助理/博士后的科研岗位。（课题组主页 ；岗位招聘：）。

专家点评

傅玉（新加坡科技研究局(A*STAR)，资深研究员）

管住嘴迈开腿是我们耳熟能详的保持合理体重指标的方法。大约二十年前曾经流行过阿特金斯饮食法，用高蛋白食物代替碳水，让人们能大口吃肉的同时还能减脂降低体重。短期来看，高蛋白食物确实能降低体重并且降低食欲，但是长期高蛋白的摄入对身体其他器官比如肾脏会产生很大的负担并导致一些副作用。因此，找到高蛋白饮食减重的具体机理很有可能提供一些更加科学减肥的新思路。

在这篇刚刚发表的论文里，王立铭教授的研究团队针对高蛋白食物的减重机制做出了突破性的发现，找到了其中重要的信号分子和神经机制，为科学减肥提出了重要的新思路。王教授多年来深耕代谢调控的神经机制，做出了一系列原创发现。在本文中，他们首先在果蝇里验证了高蛋白食物减脂减重的现象，并且通过大规模筛选发现半胱氨酸是高蛋白食物减重的重要成分。利用果蝇强大的基因筛选系统，作者们更进一步发现半胱氨酸能激活果蝇的FMRFa阳性神经元，进而通过不同的下游通路分别作用于脂肪组织和神经系统达到燃脂和降低食欲的双重功能，揭示了果蝇神经肽在高蛋白饮食中的重要作用机制。作者进一步发现小鼠体内的神经肽FF(NPFF)很可能在哺乳动物内发挥和果蝇体内类似的作用，进而提出NPFF或者其类似物在减肥治疗中的可能应用。

本文不仅在高蛋白饮食减重领域做出了重要发现，也引领了研究大脑和身体如何感知不同营养物质进而调控代谢的大方向。我们对于糖类物质的感知和代谢调控已经了解了很多，但是对于另一类重要的营养物质蛋白质的组成分子，不同种类的氨基酸，如何感知和调控神经功能和代谢功能，了解的并不够深刻。不同神经细胞如何感受不同氨基酸类物质的变化，感受氨基酸的神经细胞通路和感受糖类的通路如何协同运作保证身体的代谢功能等等，都需要进一步的研究。本文对于半胱氨酸的研究将会是一系列类似研究的先驱。

另外值得一提的是，是果蝇内第一个被克隆和发现的神经肽，但其功能并没有被仔细研究过。本文开创性地研究了的功能，是果蝇神经肽功能研究的重要工作。

专家点评

沈伟（上海科技大学，研究员）

肥胖已经成为一个全球性的严峻问题，除了影响体形外，肥胖还会导致糖尿病等代谢性疾病，极大地影响人们的身心健康。如何安全地减肥一直是基础和临床研究的重要课题。减少能量摄入或增加能量消耗是减肥的基本策略，这两个方面都受到了广泛的研究。有一些减肥药物通过作用于中枢神经系统来抑制进食，而另一些化合物如阿拉伯糖则可以抑制蔗糖在肠道内的吸收。此外，一些药物也可以直接作用于脂肪并引起脂质降解，比如β受体激动剂。近期的研究还发现，一些促进脂质外排的方法，比如破坏胆汁的重吸收，也可以起到减脂作用。但是，药物减肥多少都会带来一些副作用。相比之下，改变生活方式则是另一种无创伤的安全方式，其中最常用的是节食减肥和特殊饮食减肥，研究大多集中在节食减肥方面。特殊饮食减肥（包括生酮饮食和高蛋白饮食）的底层机制目前并不清楚，但如果能从这些食物中找到减肥的营养素，则可以摄取其精华，避免多余代谢物对器官的损害。

通过研究高蛋白饮食中的营养素，王立铭教授及黄锐教授发现了一种新型的减脂营养素——半胱氨酸，并且证明了半胱氨酸对果蝇和小鼠都具有显著的减脂作用。这一发现有望成为一种新型的减肥药物的作用靶点。这项研究在减肥领域具有重要意义。同时，他们还探究了半胱氨酸的作用机制，发现半胱氨酸可以激活FMRFa/NPFF神经元，这类神经元可以通过分泌相应的神经肽来同时调节进食行为和脂肪代谢，从而达到减脂的目的。这一发现为进一步探索减肥药物的作用机制提供了新的思路。此外，他们还提出了几个潜在的减脂药物作用靶点，包括半胱氨酸和NPFF及其受体。这些靶点的发现和研究将有望为开发新型的减肥药物提供重要的理论依据和研究方向。

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